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[퓨처 Eyes(105)] 막스 플랑크 연구소, 노화와 만성 염증의 연결고리 규명
- 독일 쾰른의 막스 플랑크 노화생물학 연구소 연구팀이 나이가 들면서 만성 염증이 늘어나는 핵심 분자 과정을 규명했다. 우리 몸의 세포 하나하나에서 에너지를 만드는 '에너지 공장' 역할을 하는 미토콘드리아가 복제 과정에서 오류를 일으킨 '결함 DNA'를 세포질로 방출해 염증 반응을 촉발하는 현상을 최초로 분자 수준에서 확인한 것이다. 특이하게도 미토콘드리아는 세포의 중심 설계도(핵 DNA)와는 다른, 자신만의 독자적인 DNA(mtDNA)를 가지고 있다. 이번 연구는 이 mtDNA 복제와 수선을 조절하는 핵심 효소 'MGME1'이 손상될 때, 선천 면역 신호체계를 맡은 'cGAS–STING–TBK1 경로'가 비정상으로 활성화해 조직 노화와 만성 염증을 재촉한다는 사실을 명확히 밝혔다. 이번 연구는 노년기 건강을 위협하는 여러 질병의 근본 원인을 이해하고 새로운 치료 전략을 모색하는 중요한 실마리를 제공할 전망이다. 해당 연구 결과는 '미토콘드리아 DNA로의 리보뉴클레오타이드 편입이 염증을 유발한다(Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation)'는 제목으로 세계적인 과학 저널 '네이처(Nature)' 최신호에 실렸다. 세포 구성 요소의 미세한 균열, 노화의 시작 기대 수명이 늘면서 인류는 전례 없는 장수를 누리고 있지만, 이는 신체의 생물학적 구조가 더 오랜 시간 작동하며 각종 스트레스와 손상에 노출된다는 뜻이다. 특히 노년기에 접어들면 뚜렷한 원인 없이 이어지는 만성 염증이 건강을 위협하는 주된 요인이다. 과학계는 이 현상의 배후를 추적해 왔으며, 이번 발견은 그중 가장 유력한 원인으로 세포 소기관인 미토콘드리아를 지목했다. 세포가 정상 기능을 하려면 RNA와 DNA의 구성 요소인 리보뉴클레오타이드(rNTP)와 디옥시리보뉴클레오타이드(dNTP)의 정교한 균형이 필수다. DNA라는 집을 짓는 과정에 비유하면, dNTP는 설계도에 맞는 정확한 규격의 벽돌이고, rNTP는 모양은 비슷하지만 RNA를 만들 때 쓰는 다른 종류의 벽돌과 같다. 세포의 주 에너지원인 ATP나 신호 전달에 중요한 GTP 등이 바로 이 rNTP에 속하며, dNTP는 DNA 중합효소가 새로운 DNA 가닥을 만들거나 수선하는 데 쓰는 재료다. 과학계는 이 두 벽돌의 공급 불균형이 어떻게 mtDNA라는 집을 부실하게 만들고 노화에 영향을 미치는지에 대한 해답을 찾아왔다. '결함 DNA'의 탄생…미토콘드리아의 치명적 오류 미토콘드리아는 독립적으로 자신의 DNA(mtDNA)를 복제한다. 연구팀은 이 과정에서 생기는 문제가 만성 염증의 도화선이 된다는 가설을 세우고, 그 핵심 원인을 mtDNA 복제 과정에서 불필요한 DNA 조각을 제거하는 효소인 'MGME1'에서 찾았다. 이 효소는 DNA 복제 현장에서 잘못 사용된 부품이나 부스러기를 치우는 '품질 관리 감독관'과 같은 역할을 한다. 분석 결과, 이 감독관(MGME1)의 기능이 떨어지면 세포 내에 써야 할 벽돌(dNTP)은 부족해지고 엉뚱한 벽돌(rNTP)만 많아지는 불균형이 생겼다. 이러한 불균형은 MGME1 결핍뿐 아니라, 다른 미토콘드리아 효소인 YME1L의 손실이나 항암제 성분인 5-플루오로우라실 노출 같은 다른 스트레스 상황에서도 비슷하게 나타났다. 결국 미토콘드리아는 급한 대로 엉뚱한 벽돌(rNTP)을 가져다 mtDNA를 만들었고, 그 결과 구조가 불안정한 '부실공사 DNA'가 탄생했다. 미토콘드리아는 스스로를 보호하기 위해 이 '불완전한 복제본'을 집 밖, 즉 세포질로 내다 버렸다. 실제로 방사선 조사나 약물로 노화를 유도한 인간의 세포와 노화한 쥐의 여러 조직에서 젊은 조직보다 월등히 높은 rNTP/dNTP 비율이 나타났다. 면역계의 오작동, 단기 방어가 만성 공격으로 우리 몸은 세포질로 방출된 결함 mtDNA를 '침입자'로 인식한다. 그 결과, 마치 바이러스가 침입했을 때처럼 세포의 '비상경보 시스템' 역할을 하는 cGAS–STING–TBK1 경로를 강력하게 자극한다. 원래 미토콘드리아 안에 있어야 할 mtDNA 조각이 집 밖에 돌아다니자, 우리 몸의 면역계는 이를 바이러스의 침입으로 오해하고 경보를 울리기 시작하는 것이다. 이 경보 시스템은 본래 외부 감염에 맞서는 단기 방어 체계지만, 결함 mtDNA가 계속 밖으로 나오면서 경보가 멈추지 않으면 오히려 우리 몸을 공격하는 만성 염증으로 바뀐다. 이렇게 만성 염증 상태에 빠진 노화 세포는 주변 세포들에게까지 "위험하다"는 신호를 계속 보내는 분비 표현형(secretory phenotype)을 띤다. 이는 마치 한 집이 계속 비상벨을 울려 온 동네를 불안하게 만드는 것처럼, 주변 세포들까지 염증 상태로 만드는 현상이다. 이러한 만성 염증은 주요 장기의 기능을 떨어뜨리며, 특정 유형의 암, 알츠하이머병 같은 신경퇴행성 질환의 발생 위험을 높이는 핵심 동인으로 꼽힌다. 새로운 치료 전략의 부상…'미토콘드리아 쓰레기' 제어 이번 발견은 새로운 치료법의 가능성을 보여준다. 연구팀은 SAMHD1 효소를 억제하거나 디옥시리보뉴클레오사이드를 직접 보충해 세포 내 올바른 벽돌(dNTP) 재고를 인위적으로 높이면, mtDNA 부실공사가 줄고 염증 반응도 완화된다는 사실을 실험으로 증명했다. 아직 mtDNA에는 자체적인 벽돌 재고 관리 시스템이 밝혀지지 않았지만, 과학 기술로 이를 인위적으로 조절할 길이 열린 셈이다. mtDNA 내 '뉴클레오타이드 균형'을 조절하여 염증의 근원을 차단하는, 이른바 '미토콘드리아 쓰레기(Mitochondrial Trash)' 제어 기술이 건강 수명, 나아가 인간의 전체 수명 연장의 중요한 돌파구가 될 전망이다.
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